私が胆汁酸研究に足を踏み入れましたのは、当時弘前大学第三内科で助教授をなさっていた牧野勲先生に「医学部を卒業したら大学院に入って研究をしないか」と誘って頂いたのがきっかけでした。弘前大学第三内科は優秀な学生しか大学院に勧誘しないという暗黙の了解がありましたが、牧野先生はスキー部で根性と体力のある私は研究に向いていると言って下さいました。そして1983年に弘前大学を卒業すると同時に弘前大学第三内科の大学院に進んで、牧野先生の元での胆汁酸研究生活がスタートしました。
牧野先生は常々「分析が世界を制する」と仰って、我々大学院生にガスクロマトグラフィーをはじめとする分析技術を一から叩き込んでくださいました。私に与えられた最初のテーマは、胆汁酸のカルシウム溶解能と溶解様相の差を人工胆汁で検討するものでした。生まれて初めての科学的な研究課題に四苦八苦しながらようやく論文にまとめ上げたことを、ついこの間のように思い出します（1）。その後、臨床研究として胆石患者における胆嚢収縮能と胆石石灰化の関係を検討しながら（2）、人工胆汁を使って胆汁中カルシウム溶解に及ぼすリン脂質の影響を検討したり（3）、ヒドロコール酸の生体内での代謝様相を解明したりしました（4）。
大学院を卒業してからは２年ほど一般病院で臨床経験を積んでおりましたが、ふたたび牧野先生の御推薦で米国ロサンゼルスのカリフォルニア大学で研究する機会を頂き、３年間におよんで脳腸相関に関する勉強をしてまいりました。留学で学んだ知識を肝臓学に応用しようと考えておりましたので、帰国後は生理活性を有する神経ペプチドをラットの脳内に投与して胆汁分泌などの肝臓生理機能に対する作用の検討を開始しました。その結果、まずNeuropeptide Yを脳内に投与すると胆汁酸非依存性胆汁分泌が増加するという極めてユニークな現象を発見いたしました（5）。さらには種々の神経ペプチドが脳内で作用し、肝血流、肝細胞増殖、実験的肝障害に影響を及ぼすことを見出し（6-15）、これらの多くの作用は左側の迷走神経運動核でしか作用せず、右側の迷走神経運動核では作用しないことを見出し、肝臓生理機能の脳内での作用点に左右差が存在することを証明する結果となりました（16-18）。
以前から肝臓に分布する迷走神経は延髄の左側に端を発して、迷走神経左枝となり横隔膜を通過するときに時計回りに回転して迷走神経前枝となって十二指腸枝から肝臓枝に分岐することが解剖学的に知られていましたが、生理活性物質を使ってこのことを証明したのは私の論文が初めてとなりました。また牧野先生の元で中村公英先生がウルソデオキシコール酸の自己免疫性肝炎に対する臨床効果を証明するお手伝いが出来ましたことはかけがえのない経験となりました（19）。
父親の健康状態の悪化のために牧野先生の元を離れて実家のある栃木県に帰りましたが、牧野先生から教えて頂いたアカデミックなマインドは忘れることができずに非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の臨床研究へと向かって行きました。しばらくは胆汁酸研究とは離れておりましたが、NASHの治験薬として胆汁酸の核内受容体のリガンドであるFXRが注目され、さらにはB型肝炎ウイルスが胆汁酸の担体であるNCTPを介して肝細胞内に入り込む事が解明されて、我々もB型肝炎ウイルス感染を NCTPのリガンドを通して防御する実験系を構築しているところであります。
私の研究生活は決して胆汁酸一色というものではありませんでしたが、今に至って胆汁酸研究で養った知識と研究手法が大きく役に立っていると感じております。私自身は少し胆汁酸研究の主流からは離れてしまいましたが、今後の益々の胆汁酸研究の発展を祈念しております。
1. Yoneda M, Tamasawa N, Takebe K, et al. A study on the influence of bile acid chemical structure on dissolution of insoluble calcium salts: An in vitro study of the use of bile acid-phosphatidylcholine-cholesterol model bile solution. J. Gastroenterol. 25: 383-387, 1990.
2. Yoneda M, Tamasawa N, Makino I, et al. A measurement of calcium content of gallstones by computed tomography: Relationship between gallbladder function and calcification of gallstones. J. Gastroenterol. 25: 478-484, 1990.
3. Yoneda M, Tamasawa N, Takebe K, et al. Role of phospholipid in formation of large aggregates and dissolution of insoluble calcium salts in model bile solution. J. Gastroenterol. 26: 503-506, 1991.
4. Yoneda M, Makino I, Tamasawa N, et al. The biotransformed metabolite profiles in blood following intravenous administration of dehydrocholic acid. American J. Gastroenterol. 84: 290-295, 1989.
5. Yoneda M, Tamasawa N, Takebe K, et al. Central neuropeptide Y enhances bile secretion through vagal and muscarinic but not nitric oxide pathways in rats. Peptides. 16: 727-732, 1995.
6. Yoneda M, Tamori K, Sato Y, et al. Central thyrotropin-releasing hormone stimulates hepatic DNA synthesis in rats. Hepatology. 26: 1203-1208, 1997.
7. Tamori K, Yoneda M, Nakamura K, et al. Central administration of thyrotropin-releasing hormone analog increases hepatic blood flow in rats. Am. J. Physiol.(Gastrointest. Liver. Physiol.) 274: G277-G282, 1998.
8. Yokohama S, Yoneda M, Nakamura K, et al. Effect of central corticotropin-releasing factor on carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats. Am. J. Physiol. (Gastrointest Liver Physiol) 276: G622-G628, 1999.
9. Tamori K, Yoneda M, Yokohama S, et al. Role of calcitonin gene-related peptide and capsaicin-sensitive afferents in central thyrotropin-releasing hormone-induced hepatic hyperemia. Eur. J. Pharmacol. 380: 31-35, 1999.
10. Yokohama S, Yoneda M, Watanobe H, et al. Effect of central urocortin on carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats. Neurosci. Lett. 313: 149-152, 2001.
11. Nakade Y, Yoneda M, Nakamura K, et al. Involvement of endogenous CRF in carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats. Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol.) 282: R1782-R1788, 2002.
12. Yoneda M, Sato Y, Nakamura K, et al. Involvement of calcitonin gene-related peptide and capsaicin-sensitive afferents in central thyrotropin-releasing hormone-induced hepatic cytoprotection. Eur. J. Pharmacol. 478: 173-177, 2003.
13. Sato Y, Yoneda M, Nakamura K, et al. Protective effect of central thyrotropin-releasing hormone on carbon tetrachloride-induced acute hepatocellular necrosis in rats. J. Hepatol. 39: 47-54, 2003.
14. Nakade Y, Yoneda M, Yokohama S, et al. Central injection of astressin inhibits carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats. Eur. J. Pharmacol. 460: 135-138, 2003.
15. Yoneda M, Nakamura K, Nakade Y, et al. Effect of central corticotropin-releasing factor on hepatic circulation in rats: a role of CRF2 receptor in the brain. Gut. 54: 282-288, 2005.
16. Yoneda M, Yokohama S, Tamori K, et al. Neuropeptide Y in the dorsal vagal complex stimulates bicarbonate-dependent bile secretion in rats. Gastroenterology. 112: 1673-1680, 1997.
17. Yoneda M, Nakamura K, Yokohama S, et al. Neuropeptide Y stimulates bile secretion via Y1 receptor in the left dorsal vagal complex in rats. Hepatology. 28: 670-676, 1998.
18. Yoneda M, Hashimoto T, Nakamura K, et al. Thyrotropin-releasing hormone in the dorsal vagal complex stimulates hepatic blood flow in rats. Hepatology. 38: 1500-1507, 2003.
19. Nakamura K, Yoneda M, Takamoto S, et al. Effect of ursodeoxycholic acid on autoimmune-associated chronic hepatitis C. J. Gastroenterol. Hepatol. 14: 413-418, 1999.
